本校創建於一九六三年，為天主教鮑思高慈幼會屬下小學，原是聖安多尼學校下午校，校舍座落於薄扶林道69A。由於創建初期，西區家庭的女孩子需於早上協助料理家務及照顧弟妹，直至下午始有空閒時間求學，為此特別需要，本校下午校招收全女生，成為一所女校。建校至今，歷任校監、校長多由神長出任，對本校的扶掖，不遺餘力，愛護備至，使校務發展蒸蒸日上，深受教統局及各界人士所認同，亦獲得家長及校友的支持。
二零零零年更蒙教統局的資助，撥出現址校舍（上環醫院道2號），開設新校，命名為中西區聖安多尼學校。為配合教育趨勢，開辦全日制小學。同年九月新學年開始，招收一年級男女生，改變以往傳統，逐漸演變成為男女校，預計於二零零六年完成所有收生程序，正式成為一所男女校。
中西區聖安多尼學校所以能順利建立，全賴當時校監鄭泰祺神父，校長張志誠神父之英明領導，與及校董會之全力支持。建校至今五年，得到丁智偉校長、現任校監蘇志超神父及郭達華校長的帶領，在全校教職員之努力，家長及學生之合作下，已打好根基，將朝著本校教育宗旨及發展目標，積極向前邁進，依照慈幼會會祖鮑思高神父之「預防教育法」理念，為本校學生提供教育，達成「百年樹人」的任務。
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