1922（大正11年）創校（原名為「臺南州立臺南第二中學校」），為日式中學五年制學校（戰時縮短為四年制），首任校長高橋隆，校舍沿用前竹園小學校留下之「紅樓」（建於1917年，大正6年）。
1927（昭和2年）高橋隆校長調臺南第一中學校，小形留吉接任第二任校長
1928（昭和3年）校刊「校友會雜誌」第一號出刊
1930（昭和6年）仿羅馬式建築「講堂（今小禮堂）落成
1933（昭和8年）矢野速吉接任第三任校長
1936（昭和12年）後藤義光接任第四任校長
1942（昭和17年）今井盛太郎接任第五任校長
1943（昭和18年）芝原仙雄接任第六任校長
1945光復後接收「臺南州立臺南第二中學校」，改校名為「臺灣省立臺南第一中學」兼辦三年制初中與三年制高中，第一任校長蘇惠鏗到任。
1946舊制二、三年級改為初中二、三年級，高中二年級先修班升為高中二年級。
1947游泳池及運動場完工、製定校歌。
学校评价